高诚生物 独家专访
近日，专注免疫疗法新锐 HiFiBiO Therapeutics（以下简称 “高诚生物”）宣布与美国生物制药公司 FibroGen 达成一项授权许可协议，涉及 3 款在研管线 License-out。根据协议，高诚生物将获得 2,500 万美元首付款以及最高可达 11 亿美元的里程碑款项等。
“与 FibroGen 达成的合作，是对我们专有的药物智能科学（DISTM）平台，以及我们对深厚疾病生物学机制的理解和对转化科学应用能力的有力验证，也是我们开放式创新合作的又一成功案例。” 高诚生物联合创始人、首席执行官兼首席科学官 Liang Schweizer (仲倞) 博士说。
此前，高诚生物刚刚完成了 7,500 万美元 D 轮融资，杭州实验室暨全球研发中心也于近日正式开业。
高诚生物是一家成立 4 年的跨国生物制药公司，由创始人及高管仲倞和何骑联合创办。目前，高诚生物在美国、法国以及中国香港、上海和杭州均设有现代化实验室。
成立至今，高诚生物累计完成 4 轮融资，募资金额约为 1.8 亿美元，投资方阵容汇聚了 Mirae Asset Financial Group、波士顿投资集团、IDG 资本、红杉资本中国基金、济峰资本等。
（来源：Crunchbase 官网）
对此，生辉独家专访了高诚生物联合创始人、首席执行官兼首席科学官仲倞，以及联合创始人兼首席运营官何骑。
仲倞曾在国际领先药企为 4 个药物的上市以及 20 多个临床候选药物的研发做出了重要贡献；另一位联合创始人何骑在财务、企业战略、BD 和运营方面拥有超过 20 年管理经验，目前在高诚生物担任首席运营官。两位之前也是和铂医药的联合创始人。
图 | 从左到右依次为仲倞、何骑（来源：受访者提供）
在两位创始人看来，要做原创新药，高诚生物的一大竞争力就在于独特的 “开放式创新” 模式。
“‘开放式创新’是一种开放合作的模式，旨在通过与全球知名工业和学术领袖合作开发、推进创新疗法。其涵盖了从科学发现、早期技术引进、平台搭建、引进早期药物分子、临床开发，再到后期商业化整个新药开发过程。” 仲倞及何骑告诉生辉。
他们于 2017 年在世界知名期刊 Drug Discovery Today 上发表了有关创新药研发开放式创新的四大核心法则的论文。（点此直达：https://hifibio.com/drug-discovery-today/）
“由终到始” 的研发思路
2017 年，正值创新药高速发展期。彼时，仲倞和何骑在一场波士顿的会议上与来自麻省理工学院（MIT）、哈佛大学、巴黎高等物理化工学院（ESPCI）等顶级学府的科学家们相谈甚欢。
“教授们研发出单细胞技术平台，该平台能够快速挖掘出多样性的抗体候选药，很适合研发抗体创新药。我们认识到了该平台的药物研发潜力，教授们则希望有制药经验的人士将该技术真正转化出药。” 仲倞回忆道。
双方的想法不谋而合，仲倞和何骑作为联合创始人加入，带领公司转型成为一家全球运作的创新药研发公司。如今，已是高诚生物成立的第四个年头。
图 | 仲倞与科学创始人（来源：受访者提供）
单细胞技术平台 CelliGOTM 正是基于科学创始人在微流控系统、高通量筛选等方面的研究积累建成的。高诚生物介绍说，CelliGOTM 整合了微流控、单细胞分离及测序、微滴反应等多个创新技术，通过解析单个细胞特性，从单细胞层面深入研究细胞的表型和基因型，从而加速针对癌症、自身免疫疾病、传染病等抗体药物研发。
仲倞告诉生辉，疾病的发生与每个细胞的特性都相关，通过深入系统分析决定疾病发生的机理，可以在新药研发过程中解决很多科学问题。
该平台可以实现 B 细胞深层免疫分析、功能筛选和基于测序进行抗体发现。过去几年，团队已经通过外部合作和内部转化医学方面的研究，高通量单细胞技术已经从 B 细胞扩展到 T 细胞、癌症细胞和其他免疫细胞，同时可以在研发过程中积累大量疾病的单细胞数据。
“基于单细胞技术平台的 DISTM 研发思路不仅会在创新管线上取得突破，更重要的是创新药研发方式的革新。基于 DISTM 思路，我们可以快速推进靶点发现、管线开发及临床的成功。” 仲倞说。
仲倞提到的 DISTM概念，是将智能化单细胞数据、单细胞分析以及 AI 技术相结合，实现在靶点发现、候选药物鉴别、先导药物优化、和基于生物标记物的精准患者选择方面取得优化结果。
这是一种 “由终到始” 的药物研发思路，通过从临床病人需求出发，收集、分析病人的单细胞数据，查找是否有可调控靶点，分析疾病学机制，精准定向筛选药物及有效病患人群。
今年 6 月，高诚生物还与南开大学、上海科技大学以及上海交通大学合作开发了一种通过功能性筛选（不依赖简单结合活性）甄选新抗体的高通量液滴微流控方法，该方法突破了传统的筛选方法，通过超高通量在单细胞水平进行抗体的功能性分析和筛选，获得更多样化的候选抗体和优异的双靶点先导抗体。
（来源：Science Advances）
此外，基于自家单细胞平台，高诚生物还与细胞疗法公司 Kite 和武田制药达成了合作。2018 年，与武田制药达成了抗体疗法开发的合作以及与 Kite 共同开发新抗原反应性 T 细胞受体 (TCR) 发现技术；2020 年又与 Kite 再次合作共同发现治疗 AML 病人的全新靶点。
新冠抗体将探索预防性功效，预计今年再递交两项 IND
“我们与来自全球知名科研机构的教授紧密合作，几乎每一个创新药项目的开发都有教授参与。同时，很多长期合作的教授们发现新靶点或者新技术时，也会积极探讨和我们合作，希望充分利用各自的资源和经验，把科学方面的突破进行转化研究，并快速把新药项目推进到临床阶段。” 何骑说。
高诚生物的“开放式创新” 模式蕴含在管线开发的整个过程中。成立 4 年来，高诚生物共开发了 10 多个创新药品种，其中新冠中和抗体项目进展最快。
“新冠中和抗体 HFB3013 在美国刚刚完成 I 期临床试验的给药，现在进入受试者跟踪随访及分析数据阶段；另外两个免疫调节管线品种 HFB3010 和 HFB2003 预计今年下半年会进入临床试验。” 仲倞说。
图 | 在研管线（来源：高诚生物官网）
仲倞告诉生辉，HFB3013 的独特性在于广谱性强，经优化的抗体分子半衰期更长，对人体保护期可达半年到 1 年左右。在临床 I 期研究中，该抗体分子未产生抗体依赖性感染增强（ADE）副作用。
“我们正在测试 HFB3013 对突变株的疗效，同时也在进行联合用药和鸡尾酒疗法的研究。未来将会探索对轻症和预防新冠病毒的潜力。” 仲倞补充道。
HFB3010 则是一款 “第二代” OX40 激动剂。“第一代” OX40 抗体的开发主要集中在过去 15 年，但在早期试验中始终未能达到较高的期望。
仲倞介绍到，与 “第一代” OX40 抗体相比，HFB3010 更具有差异化：一，更具特异性，OX40 抗体分子不会干扰配体功能，同时也不会影响疾病组织中该靶点的表达；二，从转化科学层面，用单细胞寻找特定生物标志物，筛选出对药物有反应的病人群体，可能超过 50% 的人群会受益；三，临床设计的创新性，可以实现用药最优剂量和方式的改变。
值得一提的是，其 TNFR2 抗体 HFB2003 正处于 IND 申报阶段，位于全球开发前列。临床前数据显示，HFB2003 单药效果可比肩 PD-1，高诚生物也在探索其与 PD-1 的联合用药。TNFR2 已被视为肿瘤免疫治疗的 “明星” 靶点，但据披露信息显示，目前在研品种不多，全球仅有 6 款在研 TNFR2 抗体。
除了自己推进管线以外，高诚生物也在开放合作推进管线。不久前，高诚生物刚刚与 FibroGen 达成一项授权许可协议，包括 3 条在研管线 License-out，分别是 Galectin-9、CXCR5 和 CCR8。
“真正的创新需要有独立思考能力”
现代肿瘤免疫治疗始于 2011 年，当前对于肿瘤免疫治疗的整体认识还处于起步阶段。
在仲倞看来，免疫治疗前景广阔。免疫调节具有各种不同的机理，机理不同也意味着可尝试的疗法会更多，目前免疫调节的潜力只挖掘了冰山一角。今后各种癌症，甚至是冷肿瘤都会找到各自的免疫调节方式。
“未来 3-5 年，免疫治疗将会向一线治疗发展，而不再是‘不得已而为之’的备选项。” 仲倞告诉生辉。
近几年来，免疫检查点的研发如火如荼展开，其中以 PD-(L) 1、CD47、TIM-3、LAG-3、4-1BB 最为吸睛。以 PD-1 为例，据不完全统计，全球共有 8 款 PD-(L) 1 获批上市，超 4400 项 PD-(L) 1 临床试验正在探索 PD-(L) 1 的抗肿瘤疗效。
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
火热布局的背后，也反映出了部分靶点的过于火热和严重扎堆。
仲倞告诉生辉，扎堆其实是对风险承受能力的一种衡量，研发成熟、火热的靶点一定程度上可以降低科学的风险。但是，相应地，未来在市场上竞争的风险也会增加。
“科学本身就是一个不断探索、不断收获的过程。我认为，真正的创新需要具有独立思考的能力。” 仲倞说。
她补充说，具体而言，挑选创新靶点之前，需要考虑以下几点：第一，考虑是否存在临床需求；第二，从病人身上寻找答案，通过高通量单细胞技术对病人身上的免疫细胞进行深入研究，寻找是否存在合适的靶点；第三，考虑生物学机理，评价该靶点是否与疾病机理调节相关；第四，技术难点，现有技术是否能够快速成药，以及转化医学研究的难易程度。
“我们希望高诚生物能够成为领先的创新型生物制药公司，可以从三个层面推进：一是，加快管线进入临床验证阶段，尽快进入市场；二是，不断开发基于创新靶点的管线；三是，基于 DISTM 平台的创新研发思路是潜在可以改变整个产业界药物开发模式，我们会继续验证和升级该专有平台。” 仲倞说道。
